急性早幼粒细胞白血病（APL）在儿童急性髓系白血病（AML）中占 5%～10%，其具有诊断意义的基因转位为 t（15，17）（q22，q21），由此形成的融合基因为 PML-RARA。其采用全反式维甲酸及蒽环类药物治疗，能使儿童 APL 的完全缓解率（CR）达 90% 以上，其 10 年无事件生存率（EFS）达 76% 以上。总体而言，儿童 APL 的预后相当不错。 9 k.5'#
但据 Batton 教授等的研究显示：约有 17%～27% 的儿童 APL 患者会出现复发的情况，目前对于此类复发性 APL 患者的治疗仍然存在一定的挑战。近来，多伦多大学的 Abla 教授等撰写了一篇关于儿童复发 / 难治 APL 的指南，旨在加深对儿童复发 / 难治 APL 的理解，并规范其治疗。该文章发表在近期的 British Journal of Haematology 杂志上。 bQlv b
文章要点 @?vC4+'
1. 对于既往未应用过三氧化二砷（ATO）治疗的复发性 APL 患者而言，如果其出现复发的时间较晚（>18 月）或特别晚（>36 月），应当首选 ATO/ATRA+GO 进行再诱导，然后采用 ATO 进行巩固治疗，可无需进行 HSCT 治疗。 !ay:h
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2. 对于既往未应用 ATO 治疗的早期复发（<18 月）的儿童 APL 患者，或者既往应用过 ATO 治疗并出现复发的 APL 患者而言，并且 PML-RARA 融合基因在 4 次化疗后变为阴性。这类患者推荐应用 Auto-HSCT 进行巩固治疗。 J6[V7R[\
3. 对于原发性难治性儿童 APL 患者、既往应用过 ATO 治疗并早期复发的 APL 患者、二次或多次复发并且在 4 个化疗周期后仍出现 PML-RARA 融合基因的 APL 患者而言，我们应当考虑应用 Allo-HSCT 治疗。 wr-/R"fX
4. 复发性 APL 患者多具有较高的异质性，其治疗需要患者临床特征进行调整。 <%iRa$i5
复发 / 难治 APL ?l9j]
复发性 APL 可从两方面来定义：血液学复发是指骨髓中恶性早幼粒细胞比例 >5%；分子学复发则指行融合基因的 RT-PCR 检测时，再次出现 PML-RARA 融合基因阳性。 ZO#f )>s2
难治性 APL 则定义为：在诱导化疗结束后骨髓形态学检测中持续出现恶性早幼粒细胞，未达到完全缓解；或在巩固化疗结束后仍表现为 APL 的分子学或细胞遗传学标志物阳性。 q) j_QbW)
哪些因素影响复发性 APL 的预后？ m fqnRPZ
在一项小样本（n = 24）的研究当中发现：对于儿童 APL 而言，从诊断 APL 到出现 APL 复发的时间间隔 <18 月时，其总体生存（OS）以及无事件生存（EFS）均较差，预后不佳。 B%^W$7
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在另外一项研究中，纳入 APL 病人 155 例，其中儿童 APL 患者 14 例，采用 ATO 治疗。结果显示：对于 ATO 治疗的 APL 患者而言，第一次完全缓解（CR1）持续时间 ≥ 18 月、巩固化疗后或骨髓移植后达到分子学完全缓解是预后较好的标志，有利于获得更好的 OS 以及无白血病生存（LFS）。 -^aJ}[uaI
其它的一些研究显示： *671MJ 9
第一次完全缓解持续时间 <12 月是复发性 APL 患者死亡率较高的影响因素之一； xWnOOE$i
前期就采用 ATO 治疗可能是 APL 预后不良的因素； PS}'LhZ
造血干细胞移植（HSCT）或巩固化疗后 PML-RARA 融合基因仍为阳性，是预后不良的因素。 2Onp{,'}
复发性 APL，如何诱导治疗 "qrde4 O
1. 有效药物：三氧化二砷（ATO） smUSR4 VK
对于复发 / 难治 APL 患者，ATO 是极为有效的药物之一。 0,/I2!dF?
（1）用于成人：一线治疗 预后不明 KTq+JT u
在一项含有 40 例成人复发性 APL 患者的研究当中，其患者在 APL 复发后采用 ATO 进行再诱导化疗、巩固化疗以及维持化疗，结果其再次完全缓解（CR2）率达到了 86%，18 个月时 OS 以及 RFS 分别达到了 66% 和 58%。可见其效果比较理想。 j NvDE}'
另外一项日本的研究纳入了 34 例复发性 APL 患者，其患者采用 ATO 单药治疗，结果发现其 2 年生存率达 56%。
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中国的一项研究则显示：在进行 ATO 治疗后，再结合其它化疗药物治疗，能获得更佳的生存时间。 bFIM 07
此外，2007 年 Zhou 教授等的研究显示：ATO+ 全反式维甲酸（ATRA）能加速异常早幼粒细胞凋亡，促进其向正常细胞分化。 )_YB8jUR-X
目前复发性 APL 的一线治疗中包含 ATRA/ATO 方案，但其是否能提升患者预后却仍不明确。 45?% D}
（2）用于儿童：小样本研究 疗效可观 4_`(c1oA
对于儿童复发性 APL 患者而言，以 ATO 为基础的挽救治疗并无大量的研究报道。 >qz#&
一项 I 期临床试验，纳入了 13 例儿童复发 / 难治 APL 患者，采用 ATO 单药治疗，结果显示：CR2 达到了 85%，效果较好。 iInWw"VbKe
2011 年 Ebinger 教授等的研究表明：采用 ATO 单药或联合 ATRA 治疗儿童复发性 APL 患者，能获得长期的分子学缓解。 \%|Xf[AX
2012 年 Au 教授等进行了一项研究，纳入了 4 例儿童复发性 APL 患者，其治疗方案如下：再诱导治疗阶段，4 例患者均采用 ATRA/ATO。巩固治疗阶段，其中 3 例仍采用 ATRA/ATO 治疗，另 1 例采用阿糖胞苷 / 去甲柔红霉素。并均采用 ATRA/ATO 维持治疗 2 年。结果发现：在随访 122 月时，所有 4 例患者均处于分子学完全缓解，疗效可谓相当可观。 - VeC X]
另外，有一项研究显示：ATRA 联合小剂量的抗代谢药治疗复发性 APL 患者，也可获得较好的疗效。 0NeIQr1N_
2. 有前景药物：吉妥单抗 k8?G%/TD
吉妥单抗（GO）是人源化抗 CD33 单克隆抗体，有多项研究涉及吉妥单抗治疗复发性 APL。 Mg~4) DW]
2000 年 Jurcic 教授等的研究显示：GO 单抗单药治疗成人 APL 患者可获得分子学缓解，这一结果在复发性 APL 患者当中仍成立。 !Ii[`H
Lo-Coco 教授等的研究显示：采用 GO 治疗能使出现分子学复发的 APL 患者得到获益，此外采用 GO 6 mg/m2 治疗，能使 PML/RARA 融合基因的拷贝数下降 2 个 log 级。后来这一结果在 GO 3 mg/m2 中亦能达到，且 3 mg/m2 组的治疗相关毒性低一些。 ?P }bl_
在非 APL 儿童患者当中，采用 GO 治疗已经获得较为鼓舞的结果，但在儿童 APL 患者当中相关研究较少。 \ h"U+Bv7
2012 年 Inoue 教授等的研究显示：GO 联合 ATRA 可诱导复发性 APL 儿童患者达到持续的分子学缓解。GO 治疗的主要不良反应为肝小静脉闭塞病。 .g 3=L
巩固治疗 a%A!Dz S
（1）成人的巩固治疗：最佳治疗方案无定论 $J^fp XO
对于成人复发性 APL 患者而言，采用 ATO 诱导达到二次完全缓解后，下一阶段则应开始巩固治疗。在复发性 APL 患者巩固治疗方面，目前对于其最佳治疗方案尚无定论，存在一定争议。 Sbl = U
主要的巩固治疗包括有： _jc_(;KPF
ATO±GO±ATRA； +fvD1xHI
化疗； -@e2/6Oi
HSCT（自体或异体 HSCT）。 |his8\C+x
确定何种方案为此类患者的最佳治疗方案主要取决于患者的年龄 / 体能状态、首次完全缓解持续时间、之前是否使用 ATO 治疗、是否有骨髓移植供者以及微小残留病灶情况等。此外，巩固治疗后分子学反应对其最终治疗具有指导意义。 pCDN9
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Allo-HSCT PK Auto-HSCT lxm/*^
在 ATRA 以及化疗时代，Mandeli 等人的 8 项研究结果显示：异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗复发性 APL 患者的疗效差于自体造血干细胞移植（Auto-HSCT），其原因在于 Allo-HSCT 的移植相关死亡率较高。 9b/Dswxjx
而另一方面，接受 Allo-HSCT 治疗的 APL 患者再次复发的发生率是低于 Auto-HSCT 的，这有赖于 Allo-HSCT 的移植物抗白血病作用。 Q6W
