急性早幼粒细胞白血病（APL）在儿童急性髓系白血病（AML）中占 5%～10%，其具有诊断意义的基因转位为 t（15，17）（q22，q21），由此形成的融合基因为 PML-RARA。其采用全反式维甲酸及蒽环类药物治疗，能使儿童 APL 的完全缓解率（CR）达 90% 以上，其 10 年无事件生存率（EFS）达 76% 以上。总体而言，儿童 APL 的预后相当不错。 [*k 25N
但据 Batton 教授等的研究显示：约有 17%～27% 的儿童 APL 患者会出现复发的情况，目前对于此类复发性 APL 患者的治疗仍然存在一定的挑战。近来，多伦多大学的 Abla 教授等撰写了一篇关于儿童复发 / 难治 APL 的指南，旨在加深对儿童复发 / 难治 APL 的理解，并规范其治疗。该文章发表在近期的 British Journal of Haematology 杂志上。 VkNg Vjg
文章要点 8JU9Qb]L'I
1. 对于既往未应用过三氧化二砷（ATO）治疗的复发性 APL 患者而言，如果其出现复发的时间较晚（>18 月）或特别晚（>36 月），应当首选 ATO/ATRA+GO 进行再诱导，然后采用 ATO 进行巩固治疗，可无需进行 HSCT 治疗。 0"V L6$
2. 对于既往未应用 ATO 治疗的早期复发（<18 月）的儿童 APL 患者，或者既往应用过 ATO 治疗并出现复发的 APL 患者而言，并且 PML-RARA 融合基因在 4 次化疗后变为阴性。这类患者推荐应用 Auto-HSCT 进行巩固治疗。 mXH\z
3. 对于原发性难治性儿童 APL 患者、既往应用过 ATO 治疗并早期复发的 APL 患者、二次或多次复发并且在 4 个化疗周期后仍出现 PML-RARA 融合基因的 APL 患者而言，我们应当考虑应用 Allo-HSCT 治疗。 s r&hQ
4. 复发性 APL 患者多具有较高的异质性，其治疗需要患者临床特征进行调整。 Myy NYZ
复发 / 难治 APL 5Cp6$V|/kv
复发性 APL 可从两方面来定义：血液学复发是指骨髓中恶性早幼粒细胞比例 >5%；分子学复发则指行融合基因的 RT-PCR 检测时，再次出现 PML-RARA 融合基因阳性。 ~P47: IZf
难治性 APL 则定义为：在诱导化疗结束后骨髓形态学检测中持续出现恶性早幼粒细胞，未达到完全缓解；或在巩固化疗结束后仍表现为 APL 的分子学或细胞遗传学标志物阳性。 Whd2mKwiO
哪些因素影响复发性 APL 的预后？ :|\{mo1NB
在一项小样本（n = 24）的研究当中发现：对于儿童 APL 而言，从诊断 APL 到出现 APL 复发的时间间隔 <18 月时，其总体生存（OS）以及无事件生存（EFS）均较差，预后不佳。 {F/0pvP9
在另外一项研究中，纳入 APL 病人 155 例，其中儿童 APL 患者 14 例，采用 ATO 治疗。结果显示：对于 ATO 治疗的 APL 患者而言，第一次完全缓解（CR1）持续时间 ≥ 18 月、巩固化疗后或骨髓移植后达到分子学完全缓解是预后较好的标志，有利于获得更好的 OS 以及无白血病生存（LFS）。 J\BTrN 7
其它的一些研究显示： 5V U
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第一次完全缓解持续时间 <12 月是复发性 APL 患者死亡率较高的影响因素之一； FSs<A@
前期就采用 ATO 治疗可能是 APL 预后不良的因素； R3;,EL{H&
造血干细胞移植（HSCT）或巩固化疗后 PML-RARA 融合基因仍为阳性，是预后不良的因素。 r{V=)h
复发性 APL，如何诱导治疗 f8T6(cA
1. 有效药物：三氧化二砷（ATO） 7Z#r9 Vr
对于复发 / 难治 APL 患者，ATO 是极为有效的药物之一。 9\_^"5l
（1）用于成人：一线治疗 预后不明 0~(K@U>#
在一项含有 40 例成人复发性 APL 患者的研究当中，其患者在 APL 复发后采用 ATO 进行再诱导化疗、巩固化疗以及维持化疗，结果其再次完全缓解（CR2）率达到了 86%，18 个月时 OS 以及 RFS 分别达到了 66% 和 58%。可见其效果比较理想。 GI~JIXHTQ
另外一项日本的研究纳入了 34 例复发性 APL 患者，其患者采用 ATO 单药治疗，结果发现其 2 年生存率达 56%。 oV)#s!
中国的一项研究则显示：在进行 ATO 治疗后，再结合其它化疗药物治疗，能获得更佳的生存时间。 t
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此外，2007 年 Zhou 教授等的研究显示：ATO+ 全反式维甲酸（ATRA）能加速异常早幼粒细胞凋亡，促进其向正常细胞分化。 ScgaWJ
目前复发性 APL 的一线治疗中包含 ATRA/ATO 方案，但其是否能提升患者预后却仍不明确。 o_.f7|U !
（2）用于儿童：小样本研究 疗效可观 $S_xrrE#
对于儿童复发性 APL 患者而言，以 ATO 为基础的挽救治疗并无大量的研究报道。 Y+,ii$Ce~
一项 I 期临床试验，纳入了 13 例儿童复发 / 难治 APL 患者，采用 ATO 单药治疗，结果显示：CR2 达到了 85%，效果较好。 + [JvpDv%
2011 年 Ebinger 教授等的研究表明：采用 ATO 单药或联合 ATRA 治疗儿童复发性 APL 患者，能获得长期的分子学缓解。 ;.O#|Z[
2012 年 Au 教授等进行了一项研究，纳入了 4 例儿童复发性 APL 患者，其治疗方案如下：再诱导治疗阶段，4 例患者均采用 ATRA/ATO。巩固治疗阶段，其中 3 例仍采用 ATRA/ATO 治疗，另 1 例采用阿糖胞苷 / 去甲柔红霉素。并均采用 ATRA/ATO 维持治疗 2 年。结果发现：在随访 122 月时，所有 4 例患者均处于分子学完全缓解，疗效可谓相当可观。 (;9-8Y&_ d
另外，有一项研究显示：ATRA 联合小剂量的抗代谢药治疗复发性 APL 患者，也可获得较好的疗效。 -W/Lg5eK
2. 有前景药物：吉妥单抗 Xjy5 Yj
吉妥单抗（GO）是人源化抗 CD33 单克隆抗体，有多项研究涉及吉妥单抗治疗复发性 APL。 ~HFqAOr
2000 年 Jurcic 教授等的研究显示：GO 单抗单药治疗成人 APL 患者可获得分子学缓解，这一结果在复发性 APL 患者当中仍成立。 W E-cq1)
Lo-Coco 教授等的研究显示：采用 GO 治疗能使出现分子学复发的 APL 患者得到获益，此外采用 GO 6 mg/m2 治疗，能使 PML/RARA 融合基因的拷贝数下降 2 个 log 级。后来这一结果在 GO 3 mg/m2 中亦能达到，且 3 mg/m2 组的治疗相关毒性低一些。 TpB4VNi/<
在非 APL 儿童患者当中，采用 GO 治疗已经获得较为鼓舞的结果，但在儿童 APL 患者当中相关研究较少。 sew 0 n`d1
2012 年 Inoue 教授等的研究显示：GO 联合 ATRA 可诱导复发性 APL 儿童患者达到持续的分子学缓解。GO 治疗的主要不良反应为肝小静脉闭塞病。 /IO<TF(X
巩固治疗 9!``~]G2
（1）成人的巩固治疗：最佳治疗方案无定论
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对于成人复发性 APL 患者而言，采用 ATO 诱导达到二次完全缓解后，下一阶段则应开始巩固治疗。在复发性 APL 患者巩固治疗方面，目前对于其最佳治疗方案尚无定论，存在一定争议。 CF LWo1
主要的巩固治疗包括有： X,] E {
ATO±GO±ATRA； IL]Js W
化疗； agbG) t0
HSCT（自体或异体 HSCT）。 &>@
确定何种方案为此类患者的最佳治疗方案主要取决于患者的年龄 / 体能状态、首次完全缓解持续时间、之前是否使用 ATO 治疗、是否有骨髓移植供者以及微小残留病灶情况等。此外，巩固治疗后分子学反应对其最终治疗具有指导意义。 #nD]G#>e
Allo-HSCT PK Auto-HSCT [Yq*DkW
在 ATRA 以及化疗时代，Mandeli 等人的 8 项研究结果显示：异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗复发性 APL 患者的疗效差于自体造血干细胞移植（Auto-HSCT），其原因在于 Allo-HSCT 的移植相关死亡率较高。 G1
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而另一方面，接受 Allo-HSCT 治疗的 APL 患者再次复发的发生率是低于 Auto-HSCT 的，这有赖于 Allo-HSCT 的移植物抗白血病作用。 m0 }1P]dc
此外，Meloni 和 Botton 两人的研究显示：当 PML-RARA 融合基因阴性时，进行 Auto-HSCT 治疗是比较有效的方案。 j(QK 0 "z
2013 年 Yanada 的研究显示：PML-RARA 融合基因阴性的复发性 APL 患者，经过 ATO 诱导及巩固后再接受 Auto-HSCT 治疗，其 5 年 EFS 以及 OS 分别为 65% 及 77%，效果较好。 Rk8oshS+2
而另一项研究则比较了 PML-RARA 阴性与 PML-RARA 阳性的复发性 APL 患者进行 Allo-HSCT 之后的总体生存率差异，结果发现：PML-RARA 阴性者总体生存率达 64%，而阳性者仅为 27%。 I+!?~]AUuq
（2）儿童的巩固治疗：Auto-HSCT 疗效显著 ]8m_ +:`=
HSCT 治疗儿童复发性 APL 患者的大型研究并不多，目前公布的生存相关数据大多来自一些回顾性研究，具体情况见下文。 [z2jR(+`U
Auto-HSCT 方面，2008 年 Termuhlen 教授等的研究纳入 5 例儿童复发性 APL 患者（3～18 岁），接受 Auto-HSCT 治疗。结果显示：其 2 年 OS 达 100%，2 年 EFS 达 100%，2 年内移植相关死亡率为 0%。 r(VGdG
另外，2008 年 Dvorak 教授等的研究纳入 11 例儿童复发性 APL 患者（2～18 岁），接受 Auto-HSCT 治疗。结果显示：5 年 OS 达 82%，5 年 EFS 达 73%，3 年内移植相关死亡率（TRM）为 0%。由此可见，Auto-HSCT 治疗儿童复发性 APL 患者疗效不错，且几无移植相关死亡率。 f\|R<3 L
Allo-HSCT 方面，2004 年 Bourquin 等的研究纳入 12 例儿童复发性 APL 患者，接受 Allo-HSCT 治疗。结果显示：其 5 年 OS 为 73%，移植相关死亡率（TRM）为 27%。此外，2008 年 Dvorak 的研究纳入 21 例儿童复发性 APL 患者，接受 Allo-HSCT 治疗。结果显示：5 年 OS 为 76%，5 年 EFS 为 71%，3 年 TRM 为 19%。 1 v?|n8
通过比较以上数据发现：对于儿童复发性 APL 患者而言，Allo-HSCT 治疗的效果并不优于 Auto-HSCT 治疗，且移植相关死亡率明显高于 Auto-HSCT。专家一致认为：Allo-HSCT 仅仅适用于早期复发且之前应用过 ATO 治疗、原发性难治性 APL 以及 2 次或多次复发的 APL 患者等。 E dp%z"J;C
