科学研究计划书

化学化工学院
博士研究生科学研究计划书
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职称:
2012年11月20日
-1-一、选题背景及意义
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效；控释指药物能
在预定的时间内以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓
/控释有以下优点：(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，使
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高
血压、哮喘等；(2)使血药浓度平稳，减缓“峰谷”现象，降低药物不良反应发
生的频率和严重程度，提高临床用药的安全；(3)缓慢释放增强药物的有效性，
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用
维持的时间较长；(4)增强药物的化学稳定性，某些药物口服后易被体内环境所
破坏，制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放，提高稳定性。
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料，具有优异的生物相容性
和生物可降解性
[1]
，目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳
酸酯中引入官能团或者活性生物分子，来调节聚合物的理化和生理性质，包括亲
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状
碳酸酯单体的合成简便易行，通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙
酯反应即可实现，产物多为六元环和七元环
[2-4]
。根据二羟基/多羟基化合物的不
同来源，主要将功能聚碳酸酯分为三大类：(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚
物；(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物；(3) 基于季戊四醇的环状碳
酸酯和共聚物。除此之外，还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸
等合成的功能聚碳酸酯
[5]
。
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态，
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解，同时“核壳”结构在人体内能对负载
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释
放、靶向释放、刺激响应释放等功能，因此开展药物的控/缓释载药体系研究具
有重要意义。
-2-二、研究现状
多数抗癌药物水溶性差，目前普遍采用DMSO，CremophoreEL，Tween80
等表面活性剂来溶解药物，但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏
反应
[6]
。此外，依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差，全身给药后会
发生药物沉降而导致无法发挥药效，因此需要发展新型抗癌药物负载。
研究发现，在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似，具有相容性
的“核”结构，会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间
[7-9]
，葫芦素
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物，具有抗肿瘤、抗化学致癌、
消炎等多种生物活性，与胆甾醇化学结构类似。基于此，Mahmud
[10]
等合成了含
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL，对比研究了三种载药
体系的CuI载药量和控释行为，见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的
溶解性最好并且载药量最多，但只能对药物初期释放进行控制(~1h)，1h后药
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同，没有呈现出预期最好的控释行为。相比
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好，研究者认为是由于胆甾醇侧基体积
较大并且排列较密，使得空间位阻增大，限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物
的相互作用，导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。
O
H
H
H
O
O
O
+ O
H O CH
3
Sn(OCt)
2
O
H
H
H
O
O
O
O
H
O CH
3
HO
H
O
O
OH
O
OH
OH
CucurbitacinI
MePEO-b-PChCL
图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer.
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量，可将壳、核壳界
面或者核进行化学交联
[11,12]
。但由于交联过程复杂，以及对聚合物载体结构性能
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性，此法的应用受到限制。Li
[13]
等用含端羟基
的PEG为大分子引发剂，DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物
PEG-b-PBC；在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基，得到了侧
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC；再采用EDC/HOBT作为脱水剂和
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上，得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%)，
见图1.2。PEG-b-PCD结构中，十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上，产生了类似核
壳界面交联的结构，提高了疏水核的稳定性；此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相
似的长链脂肪端基，从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用，提高相容
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验
结果显示，PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h)，对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑
制。
O O
O
O O
mPEG, DBU
Pd/C, H
2
O
O
O
O
O
CH
3
O
O
PEG-PBC
O O
O
OH O
C
12
H
25
OH
O O
O
O O
C
12
H
25
mPEG, DBU
Pd/C, H
2 O
O
HO
O
O
CH
3
O
O
PEG-PCC
C
12
H
25
OH
O
O
O
O
O
CH
3
O
O
C
12
H
25
PEG-PCD
Structureof PEG-lipidwith
chemicalcross-linkedmicelles
Structureof PEG-lipidwith
polycarbonatebackbone
O
O
OH
HO
C
11
H
23
Embelin:
图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG
coronaandhydrophobiclipidcore.
目前为止，绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲
水性外壳，研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系
与人体内部生理环境直接接触部分，能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄
取
[14,15]
，这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后，残留的PEG在人
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子，只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存
在的这一问题，有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学
钟振林课题组
[16]
以DTC和BTMC为单体，设计合成了含有亲水性链段的三嵌
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC)，嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯；并且
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团，为后续连接各种功能化的生物活性分子提
供了反应位点，见图1.3。
O O
O
HO
OH
Sn(Oct)
2
O O O
O O
O
O
O
H
H
m m
PDTCdiol
O
O
O
O
Fumaricacid
O O O
O O
O
O
O
m m
O O
H
O
O
O O
H
O
O
n n
Pd/C,H
2
O O O
O O
O
O
O
m m
O O
H
O
HO
O O
H
O
OH
n n
PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC
Self-assemble
图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona.
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物，
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞，因此将抗肿瘤药物直
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存
在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly)，在生物体内的氧化还原反应中起着重要的
作用，但在细胞质内含量(2~10mM)
[17,18]
远高于在细胞外含量(50~1000倍)
[19]
，
基于此可设计出含二硫键(-S-S-)的生物还原型载体作为药物的输送工具。苏州大
学钟志远
[20]
课题组合成了以二硫键(-S-S-)相连接的葡萄聚糖(Mn=6000)亲水壳
-5-与PCL疏水核的两亲性聚合物Dex-SS-PCL，研究了细胞对药物的摄取和在细胞
内药物的释放行为。结果表明，Dex-SS-PCL在细胞外非还原性环境中能保持较
好稳定性，进入细胞内还原性环境后能快速释放药物至细胞质及细胞核中，起到
消灭癌细胞的作用，见图1.4。
O
OH
HO
O
HO
O
OH
OH
HO
HO
H
S
S
O
O
O
H
m
Dex-SS-PCL
self-assemble
O
O
OH
OH OCH
3
O
O
OH
H
2
N
O
O
DOX Dex-SS-PCLmicelles
glutathione
图1.4亲水葡萄聚糖外壳在细胞内谷胱甘肽还原下脱落示意图
Fig.1.4Illustrationofdextranshellsareshedoffbyintracellularglutathione.
为了进一步提高载药量和控制药物释放，董常明
[19]
等将溶胶凝胶技术和含有
二硫键的生物还原型载体相结合，制备了一种新型的核中心交联两亲性载药体系
TMS-PCL-SS-PEO，见图1.5。结果表明，相比于核中心未交联的胶束，交联胶
束的载药量和载药效率提高了一倍左右；体外释药实验采用10mMDTT模拟细
胞膜内还原环境，交联和未交联的载药胶束均表现出更快的释药行为，并且交联
胶束能更好地控制初期药物突释。
NH
2
O
O
Sn(Oct)
2
H
N
O
H
O
n
HOOC
S
S
COOH
DCC/DMAP
DCC/DMAP
PEO H
N
O S
S O
O
OCH
3
O
O
O m n
DMPA, UVIrradiation
PCL-S-S-PEO
TMS-SH
H
N
O S
S O
O
OCH
3
O
O
O m n
S Si
O
O
O
TMS-PCL-S-S-PEO
-6-图1.510mMDTT中未交联与核交联胶束的药物释放
Fig.1.5Reduction-triggereddrug-releaseofuncrosslinkedandcore-crosslinkedDOX-loaded
micellesin10mMDTT.
为了实现对病变细胞的靶向识别能力，提高药物效率，降低副作用，还可以
在载药体系结构中连结上生物活性分子。研究发现，叶酸受体(FRs)是一种糖基磷
脂酰肌醇(GlycosylPhosphatidylinositol,GPI)锚定的膜蛋白，能与叶酸特异性结合。
叶酸受体在人体许多实体肿瘤细胞膜表面高度表达，而在正常组织中低表达。由
于叶酸可被癌细胞表面的叶酸受体通过介导内吞摄取，所以通过将叶酸分子连接
在聚合物输送载体上，有望实现对癌细胞的靶向释药。Hu
[21]
等把DL-丙交酯
(DLLA)与含烯丙基的碳酸酯单体MATMC共聚得到含有碳碳双键官能团的聚合
物，然后将巯基化的叶酸通过“ClickChemistry”连接到聚合物链上，得到含活
性生物分子的功能聚碳酸酯，见图1.6。研究了猴肾细胞在聚合物上的粘附与增
殖行为，结果发现细胞在叶酸接枝聚合物表面的粘附与增殖能力都有提高，可作
为靶向释药载体。
OH OH
COOH
Br
KOH
OH OH
O
O
ClCO
2
Et, TEA
O O
O
O
O
O O
O
O
O
+
O
O
O
O
H
3
C
CH
3
Et
2
Zn
O
O
O O
O
O
CH
3
CH
3
O
O
O
(i)
-7-O OH
N
H
O
N
H
N
O
HN
H2N N N
O
OH
N O O
OH
DCC,DMSO,TEA
O OH
N
H
O
N
H
N
O
HN
H
2
N N N
O
O
N
O
O
DMSO,TEA
H
2
N
SH
O OH
N
H
O
N
H
N
O
HN
H
2
N N N
O
H
N
FA-SH
SH
(ii)
O
O
O O
O
O
CH
3
CH
3
O
O
O
+ FA-SH
O
O
O O
O
O
CH
3
CH
3
O
O
O
S
H
N
C
N
H
O
COOH
O
NH
N
N
HN
N
O
H
2
N
(iii)
图1.6含有叶酸分子的P(LA-co-MAC)/FA合成步骤
Fig.1.6SchemeforthepreparationofcopolymerP(LA-co-MAC)withbioactivefolicacid
三、研究内容及创新点
1.设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核，并且能在细胞内环境刺激下释放药
物的载药体系。亲水性外壳采用含羟基的可降解聚碳酸酯，内核含有与输送药物
结构相似的疏水侧基，核壳之间通过二硫键连接，示意图见图1.7。
O
OH Chol*
+ S
COOH S
HOOC
O
O
HO O
n O
O Chol*
n
S
S
C
O
O
O
O
O
O
+
HO
OH
Sn(Oct)
2
O
O
Chol*
n
S
S
O
O
O
O O
O
O
m
H O
O O
H
O
O
S
S
O
O
O
O
Chol*
m
n
O
O
O
O
O
O
Chol*
n
S
S
O
O
O
O O
O
O
m
O
O O
O
O
S
S
O
O
O
O
Chol*
m
n
O O
H
O O
H
O
O
H
n
O
O
H
n
Pd/C,H
2
-8-Self-assemble
图1.7设计聚合物合成示意图
Fig.1.7Schemeforthepreparationofdesignedcopolymer
结构中外壳为聚HTMC，含有大量的亲水性羟基，在体内酯酶和水解酶作用
下可以降解为CO2，有望避免PEG在体内不能降解的问题，但其对于疏水内核
中药物的保护作用还有待验证；疏水内核结构中含有胆甾醇侧基，具有良好地细
胞亲和性和相容性；胆甾醇和葫芦素具有相似的结构，并且通过在胆甾醇上引入
柔性烷基链，可降低核内胆甾醇的位阻效应，两者协同作用有望大幅度提高载药
量以及药物在核内的稳定性；核壳交界面由二硫键连接，载药体系进入细胞后在
还原型谷胱甘肽作用下，内核自动脱落，快速释放出药物，可避免药物与核由于
较强的相互作用而引起药物难以释放的问题。进一步研究，还可以改变内核连接
不同的生物活性分子，使载药体系具备靶向输送不同类型药物的功能。
2. 溶致液晶(Lyotropicliquidcrystal,LLC)是由两亲性分子和溶剂组成的体系，具
有自组装形成有序结构的功能。对于表面活性剂分子形成的有序聚集体的相转变
通常用Israelachvil
[22]
等提出的临界堆积参数(CriticalPackingParameter)理论来解
释，表达式为CPP=V/a0l，其中V是表面活性剂分子的疏水链体积，a0是表面
活性剂分子极性头基的平均分子截面积，l是表面活性剂分子疏水链的平均链长。
当CPP<1/3时，两亲分子在溶剂中形成球形胶束(L1)；当1/3<CPP<1/2时，
两亲分子在溶剂中形成六方相(H1)；当CPP=1时，两亲分子在溶剂中形成层状
结构(Lα)；当CPP>1时，两亲分子在溶剂中形成反相胶束(L2)、反六方相(H2)和
反立方相(Q2)，见图1.8。
-9-图1.8溶致液晶自组装示意图和相应的临街堆积参数
[23]
Fig1.8Schematicofsomeofthepossibleself-assemblystructuresandtheircorresponding
packingfactors.
研究认为，在涉及磷脂双分子层结构重排，例如膜融合/分裂、脂类跨膜运输
等生理现象中，反六方相作为中间过渡物起到重要作用。因此近十多年来，具有
有序纳米尺度孔径的反六方相作为药物输送载体受到广泛关注
[24-26]
。例如，反六
方相结构中包含内部的亲水道和外表面的亲油层，能够同时溶解包裹亲水性(如
维生素C)和脂溶性药物(如维生素E)
[27]
；与某些特定的多肽结合后具有较好的经
皮给药效果，有望成为多肽和蛋白质类药物的新型载体
[28]
；利用溶致液晶有序结
构随温度、pH变化具有不同药物释放速率的特点，可以设计出响应型的载药体
系，对药物在人体内释放实现温度、pH值等更加精确的控制
[29,30]
，见图1.9。人
体本身作为一个精密复杂的液晶体，与溶致液晶载药体系应该会有更好的生物相
容性和智能生物响应性，再赋予其可生物降解的功能，有望实现药物智能控/缓
释领域的突破。
-10-图1.9温度响应型溶致液晶不同温度下的葡萄糖的释放曲线(a)
[29]
pH响应型溶致液晶在体内
的聚集态改变示意图(b)
[30]
Fig.1.9Dynamicreleaseprofiesforglucosefromphytantriolwithchangingtemperature(a)
schematicsoftheproposedpH-responsivedrugdeliverystrategyacrossthegastrointestinal
tract(b).
四、研究方法及可行性
1. 对于设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核，并且能在细胞内环境刺激下释
放药物的载药体系，单体的制备较易实现，后续的聚合条件经过摸索应该也可以
解决。单体、聚合物的结构与性能以及自组装形态可采用FT-IR、
1
HNMR、DSC、
DLS、GPC、WXRD、TEM来表征；药物的释放行为可采用UV-Vis进行研究。
2. 对于新型的溶致液晶载体，可采用SAXS、POM、DSC、UV-Vis、ATR-FTIR
等来进行研究，具体的应用方法还需要通过查阅文献进一步了解。
预计可获得的成果
1. 获得具有良好生物相容性、生物响应性和靶向识别功能的两亲性载药体系，
实现药物的高负载量，提高对药物释放的控制能力；
2. 利用溶致液晶对温度，pH独特的响应特点，研究智能化的高效载药体系，实
现药物的可控精准释放
-11-五、参考文献
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